多経路から成るインスリン分泌様式の全体像解明
遺伝生化学分野の泉哲郎教授の研究グループは、血糖値を正常に保つために必須のホルモンであるインスリンの分泌機構について、包括的な分子機構を解明しました。
インスリンは、細胞内の膜で囲まれた袋状の小器官、分泌顆粒に内包されていますが、高血糖などの分泌刺激によって分泌顆粒膜と細胞膜が融合することにより、細胞外（血中）に開口放出されます。これまでの研究で、私たちは、分泌顆粒膜上にある、Rab27エフェクターと呼ばれる複数の分子群が、インスリン分泌顆粒開口放出の異なる過程に関与することを示してきましたが、それぞれの分子がどのように協調して、インスリン分泌全体を支えているのかは不明でした。
今回、単一または複数のRab27エフェクターを欠損するマウスの膵β細胞におけるインスリン顆粒の開口放出を、細胞膜直下の蛍光を選択的に捉える全反射蛍光顕微鏡を用いて直接観察することにより、それぞれの分子が関与する機構の機能的関係を明らかにすることができました。
すなわち、Exophilin-8というエフェクターによって細胞辺縁にある皮質アクチンと呼ばれる領域に捕捉された顆粒は、刺激後、細胞質内に放出された後、Exocystという蛋白質複合体により細胞膜近傍へ運ばれ、しばらくしてから開口放出される場合（Visitor型）と、別のエフェクターMelanophilinによりそのまますぐに開口放出される場合（Passenger型）があることがわかりました。一方、刺激前より、あらかじめ細胞膜近くに輸送されている分泌顆粒については、別のエフェクターGranuphilinにより細胞膜に安定的に繋留（ドッキング）された後、Exophilin-8に結合するRIM-BP2といった分子の作用によって開口放出される場合（Granuphilin陽性Resident型）と、繋留されずに細胞膜直下の細胞質に留まった状態でExocystによって開口放出される場合（Granuphilin陰性Resident型）があることが明らかになりました。
以上のように、インスリン分泌経路は単一ではなく、それぞれの経路はRab27エフェクターとExocystの異なる組み合わせによって制御されており、その全体像を支える分子基盤が初めて解明されました。
プレスリリース
【プレスリリース】多経路から成るインスリン分泌様式の全体像解明
概要
- 雑誌名：「Elife誌」2023 Feb 21;12:e82821. doi: 10.7554/eLife 82821. PMID: 36803984
- タイトル：”Functional hierarchy among different Rab27 effectors involved in secretory granule exocytosis”
? ? ? ? ? ? ? “分泌顆粒エキソサイトーシスに関与するさまざまな Rab27 エフェクター間の機能階層” - 著者名：Kunli Zhao, Kohichi Matsunaga, Kouichi Mizuno, Hao Wang, Katsuhide Okunishi, Tetsuro Izumi